非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种全球流行的慢性肝病，其特征是肝细胞内脂质积累超过5%，疾病谱涵盖从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化等多个阶段。NAFLD的发病机制复杂，涉及脂质代谢紊乱、炎症反应和肠道菌群失调等多重因素。目前，仅有一种药物获FDA批准用于治疗NAFLD，因此迫切需要开发多靶点治疗药物。金丝桃苷（Hyperoside）是一种天然黄酮苷，已被证实具有抗炎、抗氧化和肝保护作用，但其改善NAFLD的具体作用和机制尚不明确。

2025年5月，山东第一医科大学研究团队在Journal of Advanced Research上在线发表了题为“Hyperoside modulates bile acid and fatty acid metabolism, presenting a potentially promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease”的研究文章，该研究通过高脂饮食（HFD）诱导大鼠NAFLD模型，采用多组学技术（胆汁酸靶向代谢组学、脂质组学、蛋白质组学、16S），揭示了金丝桃苷通过“FXR-ACLY-肠道菌群”网络协同调节胆汁酸和脂肪酸代谢，为NAFLD治疗提供了新的策略。（麦特绘谱提供胆汁酸谱定量＋16S检测服务）

研究设计

动物模型：高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD大鼠模型

多组学分析：蛋白质组学、代谢组学、16S、分子对接等

研究思路

图1. 研究思路图

研究结果

1.金丝桃苷改善NAFLD大鼠的脂质代谢

H&E染色和油红O染色结果显示，金丝桃苷处理显著改善了高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性和细胞肿胀，减少了肝脏脂滴数量，减少肝脏TG、总胆固醇（TC）和极低密度脂蛋白（VLDL）沉积，恢复载脂蛋白A（Apo A）水平。血清的脂质谱分析表明，金丝桃苷显著降低43种脂质，上调11种脂质。

图2. 金丝桃苷的降脂作用

2. 金丝桃苷激活FXR，促进BA从肝脏分泌到肠道

与高脂饮食（HFD）组相比，金丝桃苷处理组表现出显著的蛋白质表达变化，其中18种蛋白上调，54种蛋白下调。KEGG分析显示，上调蛋白主要富集于初级胆汁酸生物合成、牛磺酸代谢及PPAR信号通路，而下调蛋白则与mTOR信号通路、脂肪酸代谢和不饱和脂肪酸合成等途径相关。金丝桃苷显著提高了甾醇12α-羟化酶（CYP8B1，胆汁酸合成途径中的关键酶）的表达，同时降低了ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的水平。由于CYP8B1受法尼醇X受体（FXR）调控，进一步研究发现金丝桃苷能够直接结合并激活FXR，分子对接显示金丝桃苷与FXR的特定氨基酸残基形成稳定氢键。FXR的激活能抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，同时上调胆汁酸分泌泵（BSEP）和多药耐药相关蛋白（如MRP4、MDR3）促进胆汁酸从肝脏排出。

代谢组学（胆汁酸谱定量检测）分析表明，金丝桃苷显著降低了血清中总胆汁酸及未结合胆汁酸的水平，同时粪便检测显示肠道内结合型胆汁酸（如TCA、GCA、GCDCA等）含量显著增加。Western blot进一步验证了BSEP蛋白表达的提升。这些结果共同表明，金丝桃苷通过激活FXR通路，协同调控胆汁酸代谢和转运，促进胆汁酸从肝脏分泌到肠道。

图3. 金丝桃苷激活FXR调节BAs代谢

3.金丝桃苷逆转肠道菌群紊乱

通过16S rRNA测序分析显示金丝桃苷干预显著改变了肠道菌群结构，其中，金丝桃苷显著减少了产胆汁盐水解酶（BSH）的菌属（肠球菌属、拟杆菌属、芽孢杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、链球菌属、双歧杆菌属和梭菌属等）。血清BSH活性检测进一步证实，金丝桃苷降低了NAFLD模型大鼠肠道菌的BSH活性。这些结果表明，金丝桃苷通过抑制BSH阳性菌的生长及其酶活性，减少结合型BAs的解离，从而增加其在体内的水平。

图4. 金丝桃苷重塑NAFLD大鼠的肠道微生物群

4.金丝桃苷激活FXR促进脂肪酸氧化

通过蛋白质组学分析了金丝桃苷对脂质代谢关键蛋白的影响，发现金丝桃苷在激活FXR后，显著抑制了脂肪酸合成相关蛋白（包括SREBP1通路蛋白）和AMPK靶蛋白的表达，同时促进了脂肪酸分解和氧化相关蛋白的表达。Western blot验证发现，金丝桃苷显著下调了硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）和脂素1（LIPIN1）的表达，同时上调了肉碱棕榈酰转移酶1/2（CPT1/2）的水平，表明其通过FXR激活抑制脂肪生成并促进脂肪酸β-氧化。

脂质组学分析表明，金丝桃苷处理显著降低了NAFLD大鼠血清中18种甘油三酯（TG）的水平，与LIPIN1表达抑制导致的TG合成减少一致。上述结果表明金丝桃苷通过FXR依赖的机制协同抑制SCD1和LIPIN1，减少肝脏脂肪生成，同时通过上调CPT1/2增强脂肪酸氧化。

图5. 金丝桃苷激活FXR，抑制脂肪酸和甘油三酯的合成，促进脂肪酸氧化

5.金丝桃苷抑制ACLY独立FXR，从而抑制脂肪酸合成

蛋白质组学结果中显示金丝桃苷显著下调ACLY（连接糖代谢与脂质代谢的关键分子，负责将柠檬酸转化为乙酰辅酶A以促进脂肪酸和胆固醇合成）表达。通过分子对接证实金丝桃苷可以直接结合ACLY，降低其酶活性，减少乙酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸和胆固醇合成。Western blot验证金丝桃苷可逆转棕榈酸诱导的AML12细胞ACLY表达升高，且该作用不依赖FXR通路（FXR激动剂GW4064不影响ACLY表达）。上述结果表明ACLY可以协同FXR双途径阻断脂肪酸合成，减轻肝脏脂质蓄积。

图6. 金丝桃苷通过抑制ACLY抑制脂肪酸合成

研究结论

金丝桃苷通过激活FXR、抑制ACLY和调节肠道菌群，多维度改善NAFLD的脂质代谢和胆汁酸毒性，展现出作为新型多靶点治疗药物的潜力。未来研究可聚焦其在人类中的代谢机制、长期疗效及与其他药物的联合应用，推动临床转化。

参考文献

Hyperoside modulates bile acid and fatty acid metabolism, presenting a potentially promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Advanced Research. 2025

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该研究通过麦特绘谱提供的整合胆汁酸定量检测和肠道菌群16S分析，发现金丝桃苷能显著改变肠道菌群结构，特异性降低产胆汁盐水解酶的菌群丰度，减少结合型胆汁酸的解离，且干预后的肠道中结合型胆汁酸水平升高，与激活FXR促进胆汁酸分泌、抑制胆汁酸合成的效应协同作用，共同减轻了胆汁酸蓄积引发的肝毒性。

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